Presnovne bolezni

Patologija

Presnovna bolezen

Presnovna bolezen, katera koli od bolezni ali motenj, ki kršijo normalno presnovo, proces pretvarjanja hrane v energijo na celični ravni. Ta postopek izvaja na tisoče encimov, vključenih v številne soodvisne presnovne poti. Presnovne bolezni vplivajo na sposobnost celic, da izvajajo kritične biokemične reakcije, povezane s predelavo ali transportom beljakovin (aminokislin), ogljikovih hidratov (sladkorja in škroba) ali lipidov (maščobnih kislin).

Presnovne bolezni so običajno dedne, vendar se večina ljudi, ki so jim izpostavljeni, lahko zdi zdrava več dni, mesecev ali celo let. Pojav simptomov se običajno pojavi, ko je metabolizem v telesu pod stresom – na primer po daljšem postu ali med vročinsko boleznijo.

Pri nekaterih presnovnih motnjah lahko dobimo prenatalni diagnostični pregled. Takšna analiza se običajno ponuja družinam, ki so prej imele otroka s presnovno boleznijo ali so v določeni etnični skupini. Na primer testiranje bolezni Tay-Sachs je razmeroma pogost med judovskim prebivalstvom Aškenazijev. Države, ki ob rojstvu preiskujejo metabolične bolezni, običajno testirajo do 10 različnih stanj. Tandemska masna spektrometrija je nova tehnologija, s katero lahko skoraj istočasno zaznamo več nenormalnih presnovkov, kar vam omogoča, da na seznam pogojev, pod katerimi je mogoče testirati novorojenčke, dodate približno 30 motenj. Če je znano, da ima novorojenček presnovno motnjo kmalu po rojstvu, se lahko začne zgodaj primerno zdravljenje, kar lahko privede do boljše prognoze. Nekatere presnovne motnje se ob zdravljenju zelo dobro odzovejo v zgodnji starosti. Vendar drugi kljub zgodnji diagnozi nimajo učinkovite terapije in povzročajo resne težave. V prihodnosti bo genska terapija morda uspešna pri zdravljenju nekaterih od teh bolezni.

ZNANE PRESNOVNE BOLEZNI

Presnovne bolezni

Bolezen

Razlog

Znaki in simptomi

Zdravljenje

cistinoza okvara lizosomalnega cistina rahitisa, dehidracija, zastojna rast, ledvične bolezni, roženice vzdrževalna terapija, cisteamin, presaditev ledvic
cistinurija okvara prenašalca cistina in dvobazne aminokisline ledvični kamni visok vnos tekočine, alkalizacija urina, peroralni sulfhidrilni agensi
Fabryjeva bolezen Pomanjkanje alfa galaktozidaze A odpoved ledvic, bolečine , kožne lezije, motne roženice in leče , bolezni srca zdravljenje bolečine, dializa, presaditev ledvic, nadomestno zdravljenje z encimi (eksperimentalno)
galaktozemije pomanjkanje galaktozo-1-fosfat uridil-transferaze zlatenica, disfunkcija jeter, letargija, izguba teže , ledvične bolezni, dovzetnost za okužbo, katarakta izločanje galaktoze iz prehrane
Gaucherjeva bolezen (tip I) okvara beta glukocerebrosidaze povečana jetra in vranica, bolezen kosti, celice kostnega mozga, obremenjene z lipidi encimsko nadomestno zdravljenje, splenektomija, ortopedski postopki
Hartnupova bolezen okvara prenosa nevtralne aminokisline ataksija, izpuščaji, duševne in duševne motnje dodatek nikotinamida, visoko beljakovinska dieta
homocistinurija okvara cistationin beta sintaza izrazit utrip lic, tanek, visok okvir, dislokacija leče, vaskularna bolezen, osteoporoza, možna duševna zaostalost, duševne nepravilnosti vitamin B6, folna kislina, vitamin B12, betain, nizkoodmerni aspirin, prehranske beljakovine in metionin
Hunterjev sindrom pomanjkanje 2-sulfataze iduronata hudi znaki, povečana jetra in vranica, pomanjkanje rasti, verjetna duševna pomanjkljivost, bolezni srca, kostne nepravilnosti vzdrževalna terapija, encimsko nadomestno zdravljenje (eksperimentalno)
Herlerjev sindrom pomanjkanje alfa-l-iduronidaze duševna zaostalost, motnost roženice, povečana jetra in vranica, hudi znaki, srčno popuščanje, kruti sklepi, nepravilnosti v kosteh vzdrževalna terapija, encimsko nadomestno zdravljenje
Lesch-Nyhanov sindrom pomanjkanje hipoksantin-gvanin-fosforibozil-transferaze nevrološke motnje, duševna zaostalost, protin , ledvični kamni, odpoved ledvic, samomor visok vnos tekočine, alkalizacija urina, alopurinol, odstranitev zob, zaščitne fizikalne naprave
Bolezen sečil Javorjev sirup (MSUD) pomanjkanje kompleksne alfa-keto kislinske dehidrogenaze z razvejeno verigo nevrološko poslabšanje, vonj javorjevega sirupa pred urinom, mišična napetost, duševna zaostalost beljakovine, formule s pomanjkanjem aminokislin z razvejano verigo, tiamin za blažje oblike
Maroteaux-lamy sindrom pomanjkanje aril sulfataze B grobe funkcije, kruti sklepi, motne roženice, povečana jetra in vranica, skeletna lezija vzdrževalna terapija, encimsko nadomestno zdravljenje (eksperimentalno)
Maroto Lamijev sindrom pomanjkanje N-acetilgalaktozamin-6-sulfataze ali beta-galaktozidaze grobe lastnosti, motne roženice, ukrivljenost hrbtenice, kolen in druge resne skeletne nepravilnosti, močan kratek stas vzdrževalna terapija
Nimannova-vršna bolezen (tip A) pomanjkanje sfingomijelinaze nevrološka okvara, “češnjevo rdeča” točka na mrežnici oči , povečana jetra in vranico, lipidov naložen celic v kostnem mozgu, pljuč, disfunkcija jeter vzdrževalna terapija
fenilketonurijo nizka aktivnost fenilalanin hidroksilaze razvojna zamuda, blaga funkcija, oslabljeno vedenje, duševna zaostalost, če je ne zdravimo prehrana z nizkim fenilalaninom in beljakovinami, vključno s posebno formulo
Pompejeva bolezen pomanjkanje alfa 1,4-glukozidaze zmanjšan mišični tonus, srčno popuščanje, razširjen jezik vzdrževalna terapija, encimsko nadomestno zdravljenje (eksperimentalno)
porfirija okvare biosinteze heme bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje , temen ali rdeč urin, izpuščaji, nevrološki simptomi uvedba hema, prehrane z veliko ogljikovih hidratov, ki preprečuje oteževalne dejavnike
Cheye sindrom zmerno pomanjkanje alfa-L-iduronidaze oblačna roženica, omejitev sklepov vzdrževalna terapija, encimsko nadomestno zdravljenje
Tay-Sachsova bolezen pomanjkanje beta-heksozaminidaze A nevrološko poslabšanje, presenetljiva reakcija na zvok, krči, “češnjevo rdeča” pika na mrežnici vzdrževalna terapija
Tay-Sachsova bolezen napaka fumarilacetoacetat hidrolaze bolezni jeter, rak jeter, obolenje perifernih živcev, okvare ledvic NTBC, prehranska omejitev fenilalanina in tirozina, presaditev jeter, če je potrebno
von Girkejeva bolezen pomanjkanje glukoze-6-fosfataze hipoglikemija, povečana jetra, pritlikavost, protin, kratka rast, visoki lipidi v krvi pogosta prehrana z glukozo, presaditev jeter, če je potrebno

Presnovne bolezni so ločeno precej redke, vendar so razmeroma pogoste, če jih obravnavamo kot skupino. Specifične presnovne motnje se pojavljajo od približno 1 do 500 (ali celo višje pri izoliranih populacijah) do manj kot 1 na 1.000.000 ljudi. Kot skupina je bilo ocenjeno, da presnovne motnje prizadenejo približno 1 na 1.000 ljudi.

IZVOR METABOLIČNIH BOLEZNI

Presnovne poti raziskav

Leta 1908 je britanski zdravnik Arch Archibald Garrod predlagal, da štiri podedovane življenjske dobe – alkaptonurija, pentosurija, albinizem in cistinurija – povzročijo pomanjkljivosti na določenih biokemičnih poteh zaradi zmanjšanja aktivnosti ali popolne odsotnosti tega encima. Te motnje je poimenoval “prirojene napake v presnovi.” Čeprav je Garrod pri svoji klasifikaciji cistinurije bil napačen, je njegov vpogled zagotovil področje biokemične genetike trdne temelje, seznam podedovanih prirojenih napak v presnovi pa je hitro naraščal. Ta članek obravnava predvsem te dedne presnovne bolezni, čeprav druge motnje, vključno z endokrinimi boleznimi (npr. Diabetes mellitus in hipotiroidizem) in podhranjenostjo (npr. Norost in kwashiorkor) vplivajo tudi na celični metabolizem.

Hrana se na več stopenj razgradi s celičnimi encimi (beljakovine, ki katalizirajo pretvorbo spojin, imenovanih substrati), v izdelke z drugačno biokemično strukturo. Ti izdelki postanejo substrat za naslednji encim v metabolični poti. Če encim ni ali ima zmanjšano aktivnost, je pot blokirana, tvorba končnega izdelka pa je nezadostna, kar vodi v bolezen. Nizka encimska aktivnost lahko privede do naknadnega kopičenja encimskega substrata, ki je lahko visoko strupen. Poleg tega se lahko manjše presnovne poti, ki običajno ne mirujejo, aktivirajo, ko se substrat nabere, in lahko tvori netipične, potencialno strupene produkte. Vsaka celica v telesu vsebuje na tisoče presnovnih poti,

Učinki presnovnega neravnovesja so lahko resni; duševna prizadetost, krči, zmanjšan mišični tonus, odpoved organov, slepota in gluhost, odvisno od tega, kateri encim je disfunkcionalen. V zadnjih letih je postalo očitno, da imajo celo nekateri pogoji, povezani z več prirojenimi nepravilnostmi (npr. Sindrom Smith-Lemley-Opitz) glavni presnovni vzrok.

Genske mutacije

Molekularni načrt skoraj vseh encimov, strukturnih beljakovin, beljakovin celičnega transporta in drugih komponent, odgovornih za izvajanje kompleksnih presnovnih reakcij, je shranjen kot deoksiribonukleinska kislina ( DNK) v celičnem jedru. Majhna količina DNK, ki je ključnega pomena za presnovo, najdemo tudi v celičnih organelah, imenovanih mitohondriji. DNK je organiziran v manjše enote, imenovane geni, ki usmerjajo proizvodnjo posebnih proteinov ali encimov. Ameriški genetiki George Beadle in Edward Tatum sta leta 1945 predlagala osrednje načelo molekularne biologije – načelo “en gen, en encim”, ki navaja, da en gen usmerja sintezo enega encima. To načelo je bilo razjasnjeno glede na dejstvo, da niso vsi genski proizvodi encimi in da nekateri encimi sestavljajo številne strukturne enote, kodirane z različnimi geni. Vendar pa je imela teorija en enzim en gen en takojšnje posledice, ko smo ga uporabili za Garrodove izvirne teorije glede prirojenih napak v presnovi. Domnevali smo, da se dedne presnovne bolezni pojavijo, kadar gen mutira tako, da pridobi pokvarjen encim z zmanjšano ali odsotno funkcijo. Leta 1948 je methemoglobinurija postala prva človekova genetska bolezen, za katero je bilo ugotovljeno, da jo povzroča encimska napaka. Leta 1949 je ameriški kemik Linus Pauling in njegovi sodelavci dokazali, da mutacija povzroči strukturno spremembo beljakovin; Pokazalo se je, da hemoglobin (beljakovina v rdečih krvnih celicah, ki prenaša kisik do telesnih tkiv), izločen iz običajnih človeških rdečih krvnih celic oz. se obnaša drugače kot hemoglobin, ki ga jemljejo pri ljudeh z dedno srpastocelično boleznijo. Tako so ugotovili, da je mutantgeni, ki usmerjajo tvorbo nenormalnih beljakovin s spremenjeno funkcijo, povzročajo prirojene presnovne napake.

Dedovanje

Dedovanje prirojenih napak v presnovi je najpogosteje avtosomno recesivno, kar pomeni, da sta za pridobitev znakov in simptomov bolezni potrebna dva gena, ki mutirata. Starši prizadetega otroka so najpogosteje asimptomatski prenašalci, ker je 50 odstotkov normalne aktivnosti encima dovolj za ohranjanje dobrega zdravja. Če pa imata dva nosilca škodljive lastnosti potomstvo, obstaja 25-odstotna možnost, da rodijo otroka, 25-odstotna možnost, da rodijo otroka brez mutantnega alela in 50-odstotna možnost, da ima otroka, ki je tudi nosilec. V genetskem smislu ima nosilec avtosomno recesivnega stanja samo en mutirani gen (heterozigoten), prizadet posameznik pa dva mutirana gena (homozigotna). Vsa človeška bitja imajo približno šest recesivnih mutantnih alelov v svojih genomih, vendar se relativno redko človek lahko pari z osebo, ki nosi mutacijo v istem genu. Vendar pa v primerih starševskih odnosov obstaja večje tveganje, da bi imeli otroka z avtosomno recesivno boleznijo, saj je splošno genetsko ozadje deljeno.

Za razliko od avtosomno recesivnih bolezni se avtosomno prevladujoče bolezni izražajo, kadar je prisoten samo en mutirani gen. Te motnje kažejo močno družinsko anamnezo, če se stanje ni pojavilo zaradi nove spontane mutacije pri posamezniku. Heterozigozna oseba ima 50-odstotno možnost, da bo motnjo prenesla na svoje potomce. Osebe z avtosomno dominantnimi motnjami kažejo širok spekter resnosti bolezni, nosilci prevladujoče lastnosti pa so lahko celo asimptomatski.

Genetski material v jedru je v obliki DNA-proteinskih kompleksov, imenovanih kromosomi. Ženske imajo dva X kromosoma, medtem ko moški X in Y kromosom. Če je mutirani gen del X kromosoma X, se nastala bolezen imenuje X-vezana. Vsi moški potomci, ki dedujejo mutacijo, povezano z X, trpijo, ker Y-kromosom para XY nima kompenzirajočega normalnega gena. Ker je mutacija na kromosomu X in samci med oploditvijo samo kromosom Y prenašajo na svoje sinove, očetje bolezni ne prenesejo na svoje sinove. Vendar lahko prenašajo stanje nosilca (t.j. mutirani X kromosom) na svoje hčere. Medtem ima heterorozni ženski prevoznik 50-odstotno možnost, da ima hčerko prevoznika ali poškodovanega sina.

X-povezano dedovanje je zapleteno zaradi procesa inaktivacije X kromosoma (lionizacija) pri ženskah. Čeprav ženske nosijo dva X kromosoma, je v začetku embrionalnega razvoja eden izmed kromosomov X inaktiviran v vsaki celici. Postopek inaktivacije kromosoma X je navadno naključen, kar privede do tvorbe dveh celičnih linij pri tej ženski, ki nosi mutacijo, povezano z mutacijo X; ena celična linija ima inaktiviran normalen X kromosom, druga pa inaktivirani nenormalni X kromosom. Možno pa je, da bo pri tem posamezniku večji delež normalnih X kromosomov inaktiviran, pri čemer se simptomi bolezni pojavijo v različni stopnji. Takim samicam je znano, da prikazujejo heterorozite. Primeri motenj, povezanih z X, vključujejo pomanjkanje ornitinske transkarbamilaze (pomanjkanje encimov,

 

Prenos genov, ki se nahajajo v mitohondriji (torej ne vsebuje celičnega jedra), se imenuje materinsko (mitohondrijsko) dedovanje. Mitohondrijska DNA (mtDNA), čeprav veliko manjša od jedrske DNK, je ključna pri celični presnovi. Večina energije, ki jo celica potrebuje za spodbujanje metabolizma, proizvaja v mitohondrijah z beljakovinami v vrsti reakcij sprejemnika elektronov-donatorjev, ki sestavljajo elektrotransportno ali dihalno verigo. Mitohondrije se nahajajo v citoplazmi jajčnih celic in se dedujejo od matere. Spermiji imajo tudi mitohondrije, vendar niso vključeni v razvijajoči se zarodek. Ko se celica deli, se mitohondriji naključno porazdelijo v hčerinske celice. Vsaka mitohondrija vsebuje od 2 do 10 kopij mtDNA, vsaka celica pa vsebuje številne mitohondrije. V dani človeški celici z mitohondrijsko motnjo je število normalnih mitohondrijev lahko večje od števila nenormalnih mitohondrij in celica lahko dobro deluje. Če pa celica vsebuje pomemben odstotek nenormalnih mitohondrij, bo imela ta celica in katero koli tkivo, ki vsebuje veliko takih celic, okvarjeno delovanje. Prizadeti otroci lahko kažejo spekter nepravilnosti, od navidez normalnih ali šibko prizadetih do hudih okvar, odvisno od stopnje motenj mitohondrijev in stopnje vpletenosti tkiv. bo imel moteno funkcijo. Prizadeti otroci lahko kažejo spekter nepravilnosti, od navidez normalnih ali šibko prizadetih do hudih okvar, odvisno od stopnje motenj mitohondrijev in stopnje vpletenosti tkiv. bo imel moteno funkcijo. Prizadeti otroci lahko kažejo spekter nepravilnosti, od navidez normalnih ali šibko prizadetih do hudih okvar, odvisno od stopnje motenj mitohondrijev in stopnje vpletenosti tkiv.

Motnje izmenjave aminokislin

V presnovo je vključenih dvajset aminokislin, vključno devet, ki jih človek ne more sintetizirati in jih je treba dobiti s hrano. Aminokisline so gradniki beljakovin; nekatere tudi delujejo ali se sintetizirajo v pomembnih molekulah v telesu, kot so nevrotransmiterji, hormoni, pigmenti in molekule, ki prenašajo kisik. Vsaka aminokislina se nadalje razgradi na amonijak, ogljikov dioksid in vodo. Motnje, ki vplivajo na presnovo aminokislin, vključujejo fenilketonurijo, tirozinemijo, homocistinurijo, neketonsko hiperglicinemijo in bolezen urina z javorjevim sirupom. Te motnje so avtosomno recesivne, vse pa jih je mogoče diagnosticirati z analizo koncentracije aminokislin v telesnih tekočinah. (Bolezen sečil školjk je povezana tudi s proizvodnjo organskih kislin in je obravnavana v poglavju Organske kisline).

Fenilketonurijo (PKU) povzroča zmanjšana aktivnost fenilalanin hidroksilaze (PAH), encima, ki aminokislino fenilalanin pretvori v tirozin, predhodnik več pomembnih hormonov ter kože, las in očesnih pigmentov. Zmanjšanje aktivnosti PAH vodi do kopičenja fenilalanina in zmanjšanja količine tirozina in drugih presnovkov. Stalne visoke ravni fenilalanina v krvi posledično vodijo do napredujoče razvojne zaostalosti, majhnega oboda glave, motenj vedenja in napadov. Zaradi zmanjšanja količine pigmenta melanina imajo ljudje s PKU lažje funkcije, kot so svetli lasjein modre oči kot drugi družinski člani, ki nimajo bolezni. Zdravljenje s posebnimi formulami in izdelki, ki vsebujejo malo fenilalanina in beljakovin, lahko zniža raven fenilalanina na normalno in ohrani normalno inteligenco. Vendar se redki primeri PKU, ki so posledica presnovnih motenj biopterina, glavnega kofaktorja v reakciji fenilalanin hidroksilaze, morda ne odzovejo na zdravljenje.

Klasična (hepatorenalna ali tip I) tirozinemija povzroča pomanjkanje fumaril acetoacetat hidrolaze (FAH), zadnjega encima pri tirozin katabolizmu. Značilnosti klasične tirozinemije vključujejo hudo bolezen jeter, slabo povečanje telesne mase, bolezni perifernih živcev in okvaro ledvic. Približno 40% ljudi z motnjo razvije raka jetermlajši od 5 let, če se ne zdravi. Zdravljenje 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-cikloheksandiona (NTBC), močnega zaviralca katabolne poti tirozina, preprečuje nastanek strupenih presnovkov. Čeprav to vodi k izboljšanju jeter, ledvic in nevroloških simptomov, jetrnega raka ni mogoče preprečiti. Za hudo jetrno bolezen ali raka bo morda potrebna presaditev jeter. Obstaja tudi benigna, prehodna neonatalna oblika tirozinemije, občutljive na omejitev beljakovin in terapijo z vitaminom C.

Homocistinurija nastane zaradi napake v cistacijski beta sintazi (ali β-sintazi), encimu, ki sodeluje pri presnovi metionina, kar vodi v kopičenje homocisteina. Simptomi vključujejo močno zardevanje ličnic, visok tanek okvir, dislokacijo leče, vaskularno bolezen in tanjšanje kosti (osteoporoza). Prisotne so lahko tudi duševne prizadetosti in duševne motnje. Približno 50 odstotkov ljudi s homocistinurijo se odzove na zdravljenje z vitaminom B6 (piridoksin) in te ljudi imajo boljše napovedi. Koristna je lahko tudi terapija s folno kislino, betain (zdravilo, ki odstranjuje odvečni homocistein iz telesa), aspirin ter prehranska omejitev beljakovin in metionina.

Za neketotsko hiperglicinemijo so značilni napadi, nizek mišični tonus, kolcanje, zastoj dihanja in resne motnje v razvoju. To je posledica povišane ravni nevrotransmiterja glicina v centralnem živčnem sistemu, ki pa posledično nastane zaradi napake v encimskem sistemu, ki je odgovoren za razgradnjo aminokisline glicina. Zdravila, ki blokirajo učinke glicina (npr. Dekstrometorfan), dieta z nizko vsebnostjo beljakovin in zdravila, ki čistijo glicin (npr. Natrijev benzoat), lahko lajšajo simptome, vendar za to resno stanje ni zdravil.

Okvare cikla sečnine

Jetrne celice igrajo ključno vlogo pri uporabi dušikovih odpadkov, saj tvorijo sečnino spojino (primarno trdno sestavino urina) skozi delovanje sečninskega cikla. Ko se aminokislina razgradi, se amoniak dušik na enem koncu molekule cepi, injicira v sečnino in se izloči z urinom. Okvara katerega koli od encimov sečninskega cikla vodi v toksično kopičenje amoniaka v krvi. To posledično povzroča slabo prehrano, bruhanje, letargijo in morda komu v prvih dveh do treh dneh življenja (razen v primerih pomanjkanja arginaze, ki se pokaže kasneje v otroštvu).

Okvare v ciklu sečnine so avtosomno recesivne, torej se prenašajo na potomce le, če sta oba starša okvarjena. Ena od izjem je pomanjkanje ornitin transamilaze (OTC), ki je vezano na X (in zato povzroča hude bolezni pri moških, ki dedujejo mutirani X kromosom). Vendar lahko pomanjkanje OTC vpliva tudi na ženske, ki “kažejo heterozygote” (glejte poglavje “Dedovanje”), ki predstavljajo resne bolezni v povojih ali kasneje v življenju med metaboličnim stresom, kot so virusne bolezni ali porod. Nujno zdravljenje motenj sečnine vključuje intravenska zdravila za odstranjevanje amoniaka in hemodializo za znižanje amoniaka v krvi. Dolgotrajna terapija je sestavljena iz diete z nizko vsebnostjo beljakovin, prehranske pomanjkljivosti pri teh motnjah in fenil butirat ali benzoat (zdravila, ki telo odstranijo odvečnega amoniaka). Osebe z motnjami cikla sečnine ogrožajo ponavljajoče se krize s povišano koncentracijo amoniaka, zlasti med okužbo; Nezdravljene ali ponavljajoče se epizode visoke vsebnosti amoniaka lahko povzročijo intelektualno prizadetost in slabši razvoj. Presaditev jeter lahko pozdravi nekatere od teh motenj.

Motnje v prometu z aminokislinami

Za premik mnogih aminokislin iz črevesnega trakta v kri je potrebna energijaali da jih izloči iz urina s posebnimi celicami v ledvicah. Ta prenos aminokislin ne vključuje encimov v metaboličnih poteh, temveč prenaša beljakovine, vgrajene v celične ali znotrajcelične membrane organelov. Mutantni proteini z zmanjšano transportno aktivnostjo lahko motijo ​​absorpcijo prehranskih aminokislin ali povzročijo njihovo izgubo v urinu. Na primer, pri cistinuriji je povečano izločanje cistina, ornitina, arginina in lizina v urinu, kar vodi v ledvične kamne. Za cistinozo je značilno pomanjkljivo sproščanje cistina iz celičnih organelov, imenovanih lizosomi, zaradi napake v prenašalcu cistinozina posamezniki s to motnjo razvijejo roženice in ledvične bolezni, zato bo morda potrebna presaditev ledvic. Okvarjen prenos lizinske membrane, arginin in ornitin v črevesju povzročata intoleranco za lizinurinski protein (LPI), motnjo, za katero je značilna intoleranca za beljakovine, driska, slabo povečanje telesne mase, osteoporoza in izpuščaj; pozni zapleti LPI vključujejo bolezni ledvic in pljuč. Hartnupova bolezen je bolezen prevoza aminokislin v črevesju in ledvicah; glavni simptomi so ataksija, fotosenzibilni izpuščaji in duševne motnje.

Organske kisline

Organske kisline so spojine na ogljiku, ki se pojavijo pri nenormalno povišani ravni, ko so presnovni poti, povezani s specifičnimi encimi, blokirani. Organska acididemija je stanje, za katero je značilno kopičenje organskih kislin v tkivih in telesnih tekočinah, zlasti v urinu. Najpogostejše od teh motenj so avtosomno recesivna stanja, ki so povezana s presnovo aminokislin razvejanih verig levcina, izolevcina in valina. Organska acididemija ima številne značilnosti, vključno z visoko krvno kislino (acididemija), nizkim krvnim sladkorjem (hipoglikemija), nizkim številom belih krvnih celic (nevtropenija), slabo rastjo in različnimi stopnjami duševnih motenj. Te motnje se lahko pojavijo v povojih ali kasneje v otroštvu.

Propionska acidemija povzroča pomanjkanje encima propionil CoA karboksilaze, kar vodi v kopičenje propionske kisline. Osebe s to motnjo so običajno prisotne z življenjsko nevarno boleznijo v zgodnjem otroštvu. Značilne značilnosti so acidemija, dehidracija, nizko število belih krvnih celic, nizek mišični tonus in letargija, ki napreduje v komo. Ravni amoniaka v krvi so lahko tudi visoke, ker nenormalni presnovki motijo ​​pravilno delovanje sečninskega cikla. Glavne terapije za propionsko acidaemijo so dieta z razvejano prehransko aminokislino, dopolnjevanje karnitina in intenzivno zdravljenje presnovnih kriz z intravensko tekočino, glukozo in bikarbonatom.

Posamezniki s klasično obliko metilmalonske kisline (MMA), ki jo povzroči okvara encima metilmalonil-CoA mutaza, imajo simptome, podobne tistim s propionsko acidaemijo, lahko pa povzročijo tudi dolgotrajne zaplete zaradi odpovedi ledvic. Kombinirana presaditev jeter in ledvic je lahko koristna pri nekaterih bolnikih s hudo ledvično boleznijo. Ena oblika klasične MMA se odziva na zdravljenje z vitaminom B12. Redkejše oblike nastanejo zaradi napak pri zdravljenju z vitaminom B12 in se pogosto pojavljajo pozneje v otroštvu s progresivnimi nevrološkimi motnjami.

Javorjev sindrom urina (MSUD) je motnja presnove aminokislin z razvejano verigo, ki vodi do kopičenja levcina, izolevcina, valina in ustreznih okso kislin v telesnih tekočinah – eden izmed rezultatov je značilen vonj po javorjevem sirupu v urinu nekaterih bolnikov. Motnja je pogosta v menzitih v Pensilvaniji. . Klasična oblika MSUD v povojih je letargija in progresivna nevrološka okvara, za katero so značilne krči in koma. Za razliko od večine organske acididemije je izrazita acididemija redka. Zdravljenje vključuje omejitev beljakovin in hranjenje z uporabo formul za pomanjkanje razvejanih aminokislin. Ljudje z MCHD imajo lahko kljub terapiji intelektualno prizadetost, vendar lahko zgodnja in temeljita obravnava privede do normalnega intelektualnega razvoja. Blažje oblike MSUD lahko zdravimo s preprosto omejitvijo beljakovin ali s tiaminom (vitamin B1).

Presnova ogljikovih hidratov

Presnova ogljikovih hidratov galaktoza, fruktoza in glukoza je neločljivo povezana med interakcijami med različnimi encimskimi potmi, motnje, ki vplivajo na te poti, pa imajo lahko blage do hude ali celo smrtno nevarne simptome. Klinične značilnosti vključujejo različne kombinacije hipoglikemije (nizek krvni sladkor), povečana jetra in bolečine v mišicah. Večino teh motenj je mogoče zdraviti ali vsaj nadzirati z določenimi prehranskimi posegi.

Motnje galaktoze in fruktoze

Galaktosemijo običajno povzroči pomanjkljiv sestavni del druge glavne stopnje presnove sladkorne galaktoze. Ko vstopi galaktoza, kot v mleku, se nabira galaktoza-1-fosfat. Zato se klinične manifestacije galaktozemije začnejo, ko se začne dojenje. Če se hranjenje ne ustavi, dojenčki z motnjo razvijejo letargijo, zlatenico, progresivno jetrno disfunkcijo, bolezni ledvic in hujšanje. Nagnjeni so tudi k hudim bakterijskim okužbam, zlasti Escherichia coli. Katarakta se razvije, če prehrana ostane bogata z galaktozo. Intelektualna prizadetost se pojavi pri večini otrok z galaktozemijo, če motnje ne zdravimo ali če zdravljenje zamuja. Terapija je izključiti galaktozo iz prehrane in privesti do spremembe večine simptomov. Večina otrok ima normalno inteligenco,

Dedna intoleranca za fruktozo (HFI) nastane zaradi pomanjkanja encima fruktoze-1-fosfat aldolaze v jetrih. Simptomi HFI se pojavijo po jemanju fruktoze in se tako pojavijo pozneje v življenju kot pri galaktozemiji. Fruktoza je prisotna v sadju, namiznem sladkorju (saharozi) in otroški hrani, ki vsebuje saharozo. Simptomi lahko vključujejo nezmožnost zadovoljive telesne teže, bruhanje, hipoglikemijo, motnje delovanja jeter in okvaro ledvic. Starejši otroci s HFI se navadno izogibajo sladkih živil in imajo zobe, ki niso podobni kariesu. Otroci z motnjo delajo zelo dobro, če se izogibajo prehranski fruktozi in saharozi.

Pomanjkanje fruktoze 1,6-difosfataze je povezano z oslabljeno sposobnostjo tvorbe glukoze iz drugih substratov (postopek, imenovan glukoneogeneza). Simptomi vključujejo hudo hipoglikemijo, nestrpnost do stradanja in povečana jetra. Glavni vir terapije je hitro zdravljenje hipoglikemičnih epizod z intravenskimi tekočinami, ki vsebujejo glukozo, in preprečevanje stradanja. Nekateri bolniki potrebujejo nenehne nočne kapalke ali odmerek koruznega škroba, da nadzorujejo svojo nagnjenost k razvoju hipoglikemije.

Motnje shranjevanja glikogena

Možgani, rdeče krvne celice in notranjost nadledvičnih žlez (nadledvične žleze) so odvisni od enakomernega pretoka glukoze v njihove presnovne funkcije. Ta prehrana se začne v tankem črevesju, kjer transportni proteini posredujejo vnos glukoze v celice, ki obložijo črevesje. Nato glukoza preide v krvni obtok, nato pa v jetra, kjer je shranjena kot glikogen. Med postom ali na tešče ali kadar telo potrebuje nenadno oskrbo z energijo, se glikogen razgradi na glukozo, ki se nato sprosti v kri. Mišično tkivo ima tudi svoje zaloge glikogena, ki se lahko poslabšajo med vadbo. Če so encimi, odgovorni za razgradnjo glikogena, blokirani, tako da glikogen ostane v jetrih ali mišicah, se lahko pojavijo številna stanja, znana kot motnje shranjevanja glikogena (GSD). Odvisno od na kateri encim je prizadet, lahko ta stanja vplivajo na jetra, mišice ali oboje. Pri GSD tipa I (von Girkejeva bolezen) je zadnja stopnja sproščanja glukoze iz jeter okvarjena, kar vodi v hipoglikemijo. Terapija je sestavljena iz dovajanja neprekinjene glukoze v prebavni trakt (na primer z nenehnim hranjenjem kapljic) v dojenčku in zgodnjem otroštvu. Ko otrok raste, se simptomi izboljšujejo. Ustrezno glukozo zagotavljamo s pogosto zalogo ogljikovih hidratov in počasnim sproščanjem glukoze (surov koruzni škrob) pred spanjem. Presaditev jeter je lahko tudi zdravilno, vendar je ta radikalen ukrep rezerviran za majhen odstotek bolnikov, ki se ne odzovejo na konvencionalno zdravljenje ali razvijejo jetrnega raka. Za mišične oblike bolezni je izogibanje napornim vadbam običajna terapija. Okvare v zgodnjih fazah razpada glikogena v jetrih povzročajo vrste GSD III, IV, VI in IX, ki običajno vodijo do milejših različic bolezni tipa I. Pompeova bolezen (GSD tip II) je obravnavana v poglavju Bolezni lizosomalnega spomina.

Poleg razgradnje glikogena lahko glukozo med glukoneogenezo dobimo iz aminokislin in piruvata. Glavni encimi glukoneogene poti vključujejo karboksilazo, fosfoenolpiruvat karboksikinazo in fruktozo-1,6-difosfatazo. Osebe s pomanjkanjem teh encimov razvijejo stanja, kot so hipoglikemija na tešče, mlečna acinemija in povečanje jeter. Tako lahko motnje glukoneogeneze ob prvi predstavitvi težko ločimo od motenj shranjevanja glikogena.

Prirojene motnje glikozilacije

Prirojene motnje glikozilacije (CDG, prej znan kot pomanjkanje glikoproteina z ogljikovimi hidrati) so nedavno opisane z boleznimi, ki prizadenejo možgane in številne druge organe. Primarne biokemične okvare CDG so v poti N-glikozilacije, ki se pojavlja v citoplazmi in endoplazmatskem retikulu, celičnih organelov, ki sodelujejo pri sintezi beljakovin in lipidov. Okvara encima za predelavo manoze, fosfomannomataza 2, povzroča najpogostejšo obliko CDG (tip I). Ugotovljene so bile tudi druge encimske okvare, vendar biokemične podlage nekaterih podtipov CDG še niso bile določene. Za klasično obliko CDG (tip Ia) so značilni nizek mišični tonus v povojih, močna razvojna zamuda in motnje v možganih. Dojenčki tipa Ia imajo tudi obrnjene bradavice in nenavadno razporeditev maščobe, zlasti v suprapubičnem predelu in zadnjici. Druge značilnosti vključujejo hipoglikemijo, krče, možganske kapi, poškodbe mrežnice, oslabljeno srčno kontraktilnost, bruhanje, bolezni jeter, drisko in nagnjenost krvavitve. Za CDG ni učinkovite terapije, razen redke bolezni Ib (pomanjkanje fosfomannoze izomeraze), pri kateri lahko peroralna uporaba manoze v nekaterih primerih ublaži simptome.

Presnova lipidov

Lipidi so velike v vodi netopne molekule, ki imajo številne biološke funkcije, vključno s shranjevanjem energije in funkcijo komponent celičnih membran in lipoproteinov. Celice, ki gradijo tanko črevo, absorbirajo prehranske lipide in jih predelajo v delce lipoproteina, ki v limfni sistem vstopijo v krvni obtok, da jih jetra absorbirajo. Ti delci lipoproteina skozi kri prenašajo trigliceride, holesterol in maščobe, topne v maščobi.

Bolezni lipoproteinov

Glavni razredi lipoproteinov so hilomikroni, lipoproteini zelo nizke gostote (VLDL), lipoproteini srednje gostote (IDL), lipoproteini srednje gostote (LDL) in lipoproteini visoke gostote (HDL). Motnje, ki vplivajo na presnovo lipidov, lahko povzročijo napake v strukturnih beljakovinah lipoproteinskih delcev, v celičnih receptorjih, ki prepoznavajo različne vrste lipoproteinov, ali v encimih, ki razgrajujejo maščobe. Kot posledica takšnih okvar lahko lipidi oborijo v stenah krvnih žil, kar lahko vodi v aterosklerozo (bolezen, za katero je značilno nenormalno zgostitev in strjevanje sten arterij).

Družinska hiperholesterolemija je avtosomno prevladujoča bolezen, ki jo povzroča pomanjkanje receptorja LDL na površini celic v jetrih in drugih organih. Kot rezultat, se holesterol ne premika v celice. V normalnih pogojih, ko je v celici dovolj holesterola, povratni mehanizmi signalizirajo encime, da prekinejo sintezo holesterola. Pri družinski hiperholesterolemiji se ti encimi osvobodijo inhibicije povratnih informacij in s tem povzročijo proizvodnjo še več holesterola. Za bolezen so značilne zgodnja koronarna vaskularna bolezen, kap in maščobne obloge na kite. Ravni holesterola v krvi so od rojstva zelo visoke, povišan je tudi holesterol LDL. Zdravljenje poteka s prehrano z nizkim holesterolom in zdravili, ki zavirajo sintezo holesterola ali povečajo njegovo izločanje v prebavilih.

 

Če je oseba z družinsko hiperholesterolemijo zaradi tega stanja homozigotna, se huda vaskularna bolezen začne v zgodnjem otroštvu in srčni napadi običajno dosežejo 20 let. Podobni simptomi so prisotni pri družinski disbetalipoproteinemiji (hiperlipoproteinemija tipa III), ki se lahko podeduje kot avtosomno recesivno ali avtosomno prevladujoče stanje (to je, če je lastnost podedovana od obeh staršev). Pri tej motnji, ki se kaže v odrasli dobi, se raven holesterola in trigliceridov v krvi poveča zaradi nenormalnosti sestavnih lipoproteinov, imenovanih apoprotein E. Zdravljenje je podobno kot pri družinski hiperholesterolemiji.

Pomanjkanje mikrosomalnih beljakovin povzroča abelapoliproteinemijo, avtosomno recesivno stanje, za katero je značilna navidezna odsotnost VLDL in LDL. Trigliceridi se kopičijo v prebavilih in jetrih, pa tudi nizka raven holesterola v krvi, holesterola HDL in trigliceridov. Posamezniki z abetalipoproteinemijo imajo hudo malabsorpcijo maščobe in razvijejo nevrološke simptome, vključno z nestabilno hojo, okvarami mrežnice in poškodbami živcev zaradi pomanjkanja vitamina E.

Pomanjkanje oksidacije maščobne kisline

Ob dolgotrajnem stradanju je za proizvodnjo energije potreben metabolizem maščob, shranjenih v maščobnem tkivu. Po izčrpanju zalog glikogena sta potrebna glukoneogeneza in proizvodnja ketonskih teles z beta-oksidacijo jetrnih maščobnih kislin (ali -oksidacija), da se zagotovi možganska energija. Oksidacija maščobne kisline za energijo poteka v mitohondrijih jetrnih celic in zahteva molekul nosilca, karnitin, ki se sintetizira v telesu in ga dobimo tudi s prehranskim vnosom živalskih proizvodov, kot so meso, mleko in jajca. Nekatere motnje v oksidaciji maščobnih kislin so posledica disfunkcije encimov za prevoz karnitina, čeprav večino teh stanj povzročajo encimi, topni v maščobi, neposredno vključeni v sam cikel beta oksidacije. Pri ljudeh s podedovanimi motnjami prenašanja karnitina lahko pomanjkanje karnitina povzroči resne poškodbe možganov, jeter in srca. Zdravljenje s karnitinom je delno učinkovito. Motnje oksidacije maščobne kisline so razmeroma pogoste, v skupini pa se lahko pojavi približno 5-10% primerov sindrom nenadne smrti dojenčka (SIDS). Motnje se ponavadi pojavijo s hipoglikemijo, jetrnimi boleznimi, zmanjšanim mišičnim tonusom in srčnim popuščanjem (kardiomiopatija).

 

Otroci s pomanjkanjem srednjeverižne acil CoA dehidrogenaze (MCAD) so povsem normalni, če ne delujejo dlje časa ali se srečujejo z drugimi presnovno stresnimi stanji, kot so hude virusne bolezni. V obdobjih metaboličnega stresa lahko prizadene osebe razvijejo hipoglikemijo, letargijo, bruhanje, krče in disfunkcijo jeter. Pravočasno je treba dajati intravensko hidracijo in glukozo, sicer je bolezen lahko smrtna. Če pa skrbno spremljate hidratacijo in prehrano, otroci z MCAD vodijo relativno normalno življenje. Terapija je sestavljena iz dajanja karnitina in preprečevanja čezmernega vnosa maščob. Druge motnje oksidacije maščobnih kislin se lahko odzovejo na podobno zdravljenje, vendar na splošno njihova prognoza ni tako dobra.

Pomanjkanje 3-hidroksiacil-CoA dehidrogenaze z dolgo verigo (LCHAD) se lahko pojavi s srčnim popuščanjem, hipoglikemijo, odpovedjo organov in spremembo pigmenta mrežnice. Plod s pomanjkanjem LCHAD lahko povzroči bolezni jeter med nosečnostjo pri materi, kar je heterozigoten nosilec tega stanja. Menda je to povezano s kombinacijo presnovnih potreb nosečnosti, pomanjkanjem encimske aktivnosti v plodu in zmanjšano aktivnostjo encimov v materi, kar povzroča zadostno neravnovesje na običajnih energetskih poteh, kar vodi do shranjevanja maščobe v materinih jetrih.

Mitohondrijske motnje

Mitohondrijska dihalna veriga je sestavljena iz petih večkomponentnih beljakovinskih kompleksov, ki proizvajajo večino energije, kar vodi v celično reakcijo. Disfunkcija dihalnih verig vodi do zmanjšanja proizvodnje energije in do povečanja proizvodnje strupenih reaktivnih kisikovih vrst. Poleg tega poškodovani mitohondriji sproščajo apoptotične dejavnike, ki delujejo kot signali za induciranje celične smrti. Proteini dihalne verige se tvorijo z usklajenim delovanjem tako jedrskega kot mitohondrijskega gena. Tako lahko mitohondrijske motnje podedujemo bodisi po mendelskih (avtosomno recesivni, avtosomski prevladujoči ali s X-vezanimi) bodisi materinskih (mitohondrijskih) metodah, saj se mutacije lahko pojavijo bodisi v jedrskem bodisi mitohondrijskem genomu.

Znaki in simptomi mitohondrijskih motenj so odvisni od resnosti mutacije, odstotka disfunkcionalnih mitohondrij in energijskih potreb prizadetih tkiv. Bolniki z mitohondrijskimi motnjami so lahko prisotni s čudovitim naborom simptomov, saj lahko kadar koli v življenju človeka prizadene katero koli tkivo v telesu. Vendar je pogosto opazno vključevanje živčnega in mišičnega sistema, saj so ta tkiva močno odvisna od presnove mitohondrijev. Bolniki imajo pogosto biokemijske označevalce osnovne bolezni (na primer povišano raven laktata v krvi ali nenavadne organske kisline v urinu), vendar imajo nekateri bolniki povsem običajne presnovne zaslone. Pogosto je za diagnozo motenj mitohondrijev potreben prikaz disfunkcije dihalnih verig z merjenjem kompleksnih aktivnosti v mišičnem tkivu. pridobljena z biopsijo. Tako imenovana viseča mišična rdeča vlakna lahko opazimo z mikroskopskim pregledom in kažejo na mitohondrijsko bolezen, vendar so pogosto odsotna in jih lahko opazimo pri drugih mišičnih motnjah. Včasih je mogoče postaviti diagnozo z identifikacijo mutacije mtDNA z uporabo molekulskih diagnostičnih metod. Vendar pa niso znane vse mutacije, zato je celovita analiza človeške mtDNA nepraktična. Poleg tega, ker lahko nekatere mitohondrijske motnje povzročijo mutacije, prisotne v jedrski DNK, se lahko na koncu zahteva presejanje jedrskih genov, ki kodirajo podenote podenot mitohondrijskega respiratornega gena, da se ugotovi osnovni vzrok za bolnikove simptome; vendar takšno izčrpno iskanje ni praktično. Tako imenovana viseča mišična rdeča vlakna lahko opazimo z mikroskopskim pregledom in kažejo na mitohondrijsko bolezen, vendar so pogosto odsotna in jih lahko opazimo pri drugih mišičnih motnjah. Včasih je mogoče postaviti diagnozo z identifikacijo mutacije mtDNA z uporabo molekulskih diagnostičnih metod. Vendar pa niso znane vse mutacije, zato je celovita analiza človeške mtDNA nepraktična. Poleg tega, ker lahko nekatere mitohondrijske motnje povzročijo mutacije, prisotne v jedrski DNK, se lahko na koncu zahteva presejanje jedrskih genov, ki kodirajo podenote podenot mitohondrijskega respiratornega gena, da se ugotovi osnovni vzrok za bolnikove simptome; vendar takšno izčrpno iskanje ni praktično. Tako imenovana viseča mišična rdeča vlakna lahko opazimo z mikroskopskim pregledom in kažejo na mitohondrijsko bolezen, vendar so pogosto odsotna in jih lahko opazimo pri drugih mišičnih motnjah. Včasih je mogoče postaviti diagnozo z identifikacijo mutacije mtDNA z uporabo molekulskih diagnostičnih metod. Vendar pa niso znane vse mutacije, zato je celovita analiza človeške mtDNA nepraktična. Poleg tega, ker lahko nekatere mitohondrijske motnje povzročijo mutacije, prisotne v jedrski DNK, se lahko na koncu zahteva presejanje jedrskih genov, ki kodirajo podenote podenot mitohondrijskega respiratornega gena, da se ugotovi osnovni vzrok za bolnikove simptome; vendar takšno izčrpno iskanje ni praktično.

Bolezni dihalnega kroga mitohondrijev

 

sistemom in organi Znaki in simptomi
živčen nizek mišični tonus, krči, epizode, podobne možganski kapi, neravnovesje, poškodbe perifernih živcev, izguba sluha
oči katarakta, spremembe pigmenta mrežnice, nenormalni premiki oči
srčno-žilne srčno popuščanje; okvara srčne prevodnosti; nizka raven belih krvnih celic, rdečih krvnih celic in trombocitov; anemija
prebavil disfunkcija in uničenje jeter, trebušna slinavka, driska, gastroenteritisu podobna bolezen, ciklično bruhanje
ledvice odpoved ledvic, okvare ledvičnih tubulov, rahitus
endokrini diabetes mellitus, kratka rast, hipoparatiroidizem, hipotiroidizem
koža izpuščaji, pikčaste pigmentacije, luskasti izpuščaji

Tudi okvarjeni nosilci mitohondrijskih membran, transmembranski proteinski nosilci in intramitohondrijska kovinska homeostaza lahko povzročijo mitohondrijske motnje. Nevrodegenerativne motnje, vključno s Friedreichovo ataksijo in Wilsonovo boleznijo, so bile povezane z aberantno presnovo mitohondrijev; motena homeostaza železa je prisotna pri Friedreichovi ataksiji, presnova bakra pa je pri Wilsonovi bolezni neobičajna. V teh pogojih je sekundarna dihalna veriga podvržena sekundarnim učinkom. Ugotovljeno je bilo tudi, da ima disfunkcija dihalnih verig mitohondrijev vlogo tudi pri pogostejših nevrodegenerativnih boleznih, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, Huntingtonova bolezen in amiotrofična lateralna skleroza (ALS ali bolezen Lou Gehriga), pa tudi pri normalnem staranju. Vendar pa dokazi o vlogi mitohondrijske disfunkcije v teh pogojih in ob normalnem staranju niso prepričljivi. Za bolnike z dihalnimi težavami ni dokazane terapije, čeprav je različna hrana aditivov in kofaktorjev in začeli so se poskusi na področju genske terapije.

Lizosomska okvara spomina

Lizosomi so citoplazmatske organele, v katerih razni makromolekuli razgrajujejo različne encime hidrolazne kisline. Lizosomne ​​encime kodira jedrska DNK in ciljni lizosom s pomočjo posebnih prepoznavnih markerjev. Če lizosomalni encim ni ali ima zmanjšano aktivnost ali če so encimi nepravilno usmerjeni na lizosome, se makromolekule, ki jih lizosomi običajno razgradijo, kopičijo, kar povzroči nenormalno skladiščenje različnih kompleksnih spojin, vključno z glikolipidi, glikozaminoglikani, oligosaharidi in glikoproteini. Bolezni lizosomalnega spomina so avtosomno recesivne, razen Fabryjeve bolezni in Hunterjevega sindroma, ki sta X-vezana. Nenormalno skladiščenje makromolekule vodi do pojava številnih znakov in simptomov, odvisno od mesta skladiščenja.

Značilnosti številnih motenj lizosomskega shranjevanja vključujejo povečanje obraznih lastnosti, nepravilnosti oči, povečanje jeter in vranice ter bolezen kosti. Kot skupina ta stanja povzročajo hude nevrološke motnje, ki se pogosto začnejo že v povojih. Vendar ima vsaka bolezen pogosto resnostni spekter, odvisno od stopnje encimske ogroženosti. Čeprav je na primer bolezen Tai Sachs v zgodnjem otroštvu pogosto smrtna, nekatere oblike niso predstavljene vse do odrasle dobe. Večina motenj shranjevanja lizosoma nima terapije, razen vzdrževalne terapije. Težava večine metod zdravljenja je, da ne vstopijo v možgane zaradi prisotnosti tako imenovane krvno-možganske pregrade. Presaditev kostnega mozga je bila izvedena pri osebah z okvarjenim lizosomskim skladiščenjem, vendar so bili skupni rezultati razočarajoči. Uspešno zdravljenje motenj brez sodelovanja centralnega živčnega sistema; Na primer, Gaucherjeva bolezen tipa I se odziva na encimsko nadomestno zdravljenje, torej na pogoste intravenske infuzije specifičnega encima, ki ni v motnji, spodbudni rezultati pa so poročali pri Fabryjevi bolezni in Pompejevi bolezni (GSD tip II).

Peroksizomske motnje

Peroksizomi so citoplazemske organele, ki igrajo osrednjo vlogo pri katabolizmu maščobnih kislin z zelo dolgo verigo in drugih spojin med beta oksidacijo. Ključne so tudi za biosintezo pomembnih sestavin celične membrane (plazmogenov), holesterola in žolčnih kislin. Za razliko od mitohondrijev peroksisomi ne vsebujejo DNK, zato vse sestavine njihovih encimskih sistemov in membranskih beljakovin kodira jedro. Večina peroksizomskih motenj ima avtosomno recesivno dedovanje, razen X-vezane oblike adrenoleukodistrofije. Običajno so prisotni z resnim nevrološkim kompromisom, vendar lahko prizadenejo tudi druge organe, na primer kosti in ledvice. Za te motnje ni specifičnega zdravljenja in skoraj vse so na začetku njihovega tečaja usodne.

Za nekatere motnje je značilno zmanjšano število ali popolna odsotnost peroksisomov, kar vodi v močno depresijo delovanja peroksisomske funkcije, kar vpliva na funkcije številnih encimov. Takšne motnje vključujejo Zellwegerjev sindrom (cerebrohepataren), novorojenčko adrenoleukodistrofijo, hiperpecikolin acidemijo in infantilno Refsumovo bolezen. Bolniki lahko v povojih zelo zmanjšajo mišični tonus (hipotenzijo), napake v možganih, krče in povečana jetra. Mnogi razvijejo očesne nepravilnosti, zlasti okvaro pigmenta mrežnice. Bolniki z Zellwegerjevim sindromom imajo lahko tudi majhne ledvične ciste in nepravilnosti v lobanji.

V drugih primerih se zdi, da so peroksizomi normalni, z zmanjšano aktivnostjo le enega encima. En primer je adrenoleukodistrofija (X-ALD), povezana z X, zahrbtna motnja, pri kateri imajo prizadeti posamezniki normalen zgodnji razvoj. Med 4. in 8. letom prizadeti fantje razvijejo vedenjske težave, vključno s hiperaktivnostjo, agresivnostjo ali slabšo uspešnostjo v šoli. Otroci pogosto izgubijo govor, spominske spretnosti in sposobnost hoje, na koncu bolezni pa se pojavijo krči. Koža ima lahko rjavkast odtenek zaradi nadledvične insuficience. Druge oblike X-ALD morda ne vključujejo nevrološke bolezni ali pa so nevrološki zapleti blagi (adrenomijelonevropatija). Klasična huda X-ALD in adrenomieloneuropatija lahko sobivata v isti družini. Lorenzovo olje (poimenovano po pacientu, ki je navdihnil njegov razvoj), mešanica triolenih in triaruatskih olj, izboljša ali popolnoma popravi povečanje vsebnosti maščobnih kislin z zelo dolgo verigo v krvi, vendar to ne vpliva na nevrološko napredovanje bolezni, saj ne prekriža krvno-možganskih možganov ovira. O bolnikih, ki so prejeli presaditev kostnega mozga, so poročali o nekaterih uspehih.

Bolezni purina in pirimidina

Purini in pirimidini so pomembni gradniki DNK, RNK in spojin, ki sodelujejo pri celičnem prenosu energije in biosintetskih reakcijah (npr. Adenozin trifosfat, ATP). Bolezni purina in pirimidina imajo široko paleto znakov in simptomov, vključno z avtizmom, ledvičnimi kamni, dovzetnostjo za okužbe in hudo intelektualno prizadetost. Simptomi se lahko pojavijo od dojenčka do starosti. Večina presnovnih preskusov ne odkrije presnovnih motenj v purinih ali pirimidinih; zato jih je treba posebej identificirati s specializiranimi analizami.

Pomanjkanje adenozin deaminaze (ADA) vodi do kopičenja 2′-deoksiaadenozina v belih krvnih celicah (limfociti). To posledično povzroči zmanjšanje števila limfocitov in močno povečano dovzetnost za okužbo (huda kombinirana imunska pomanjkljivost, SCID). Presaditev kostnega mozga je lahko zdravilno in genska terapija se je izkazala obetavno, vendar je nadomestno zdravljenje z encimi standardno zdravljenje. Lesch-Nihanov sindrom je stanje, povezano z X, ki ga povzroča pomanjkanje encima hipoksantin-gvanin fosforibosiltransferaza. Prihaja živčni sistem, kar vodi v vrtoglave gibe v prvem letu življenja po obdobju normalnega razvoja. Posebej neprijetna lastnost je pojav samoobrambe. Pogosta je tudi intelektualna invalidnost. Večina ljudi z Lesch-Nihan sindromom oddaja velike količine sečne kisline v urinu, kar vodi do protina, ledvičnih kamnov in možne odpovedi ledvic. Visok vnos tekočine in zdravilo alopurinol sta uporabna pri zdravljenju težav s sklepi in ledvicami, vendar ne vplivata na hudo intelektualno prizadetost. Fizična omejenost in odvzem zob je edina uspešna terapija za samopoškodovanje.

Porfirini (Porfirije)

Porfirini so vmesne molekule na poti biosinteze hema, zapletene molekule, ki prenaša kisik v rdečih krvnih celicah (kot del hemoglobina) in je vključena v reakcije razstrupljanja jeter. Porfirini imajo fluorescenco, kadar so izpostavljeni ultravijoličnemu sevanju. Motnje biosinteze heme, porfirija z nevrološkimi simptomi, vmesne bolečine v trebuhu slabost in bruhanje. Odlikuje jih temen ali rdeč videz urina. Porfirija, ki prizadene predvsem rdeče krvne celice, običajno povzroči fotosenzibilnost in napihnjenost, medtem ko so tisti, ki vplivajo na jetra, pogosteje povezani s prebavnimi simptomi. Za razliko od večine presnovnih bolezni je pri mnogih porfirijah avtosomno prevladujoče stanje. Številni bolniki z encimskimi okvarami na poti biosinteze hema ostanejo asimptomatski, kar je nenavadno za prirojene presnovne napake.

 

Ugotovljenih je bilo osem različnih porfirijev. Ena pogosta oblika je akutna intermitentna porfirija, ki jo povzroča pomanjkanje encima porfibinogen deaminaza. Simptomi se ponavadi pojavijo med adolescenco in hormonske spremembe (na primer menstruacija), uživanje alkohola, določena hrana in določena zdravila lahko stanje poslabšajo. Diagnoza je z odkrivanjem porfirinov v urinu. Zdravljenje se izvaja z dajanjem heme med akutnimi napadi. Koristna je lahko tudi dieta z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov.